CAR-T会让开刀大夫失业吗？

2016年“魏则西”事件将国内的细胞治疗推上了热门搜索，推上了头条，舆论的影响是巨大的，人命关天，只有当“死亡”作为结果的时候，才能够引发全社会的关注和大讨论，于是既有某度为了大量莆田系的广告费任由虚假细胞治疗广告横行被整顿，又有国家问责各个地方的医疗机构，揭露了细胞治疗的行业乱象，国内的细胞治疗行业瞬间进入了“寒冬”，各路牛鬼蛇神被当头棒喝，转行的转行，关门的关门，暴利的细胞治疗景象一去不复返，但作为希望之星的CAR-T却蒙上了一层阴影，全社会都在质疑，细胞治疗真的有希望吗？会不会还是骗人的。

前几天FDA全票批准了来自诺华的全球第一个CAR-T疗法，在全世界内掀起了一股热潮，也给国内的细胞治疗寒冬送来了小棉袄，怎么一个温暖了得，而这种新的细胞治疗疗法不仅再次被医生、医药行业从业者、肿瘤患者所议论，也被普通老百姓所关注着，有人说“CAR-T马上就能取代开刀大夫了”，这是真的吗？一起来看看吧。

CAR-T第一人：Emily

（一）CAR-T是一株细胞

首先来玩拆字游戏：CAR-T=CAR+T

T：代表T细胞

高中的时候就学过，血液里的T细胞可以通过身上的受体识别外来抗原的方式，开启免疫系统的功能，清除病原体、有害细胞的异己成分，保持机体健康，但是肿瘤（tumor）的发生因为是内源的细胞恶性增殖的结果，再加上肿瘤细胞有一种逃避T细胞识别的分子机制，所以肿瘤的恶性增殖是T细胞所无法阻止的，但是科学家可以人为地改变T细胞上面的受体，使其可以识别肿瘤细胞。

CAR：Chimeric antigen receptors (CARs)

直译就是“嵌合抗原受体”，也许有些童鞋觉得“Chimeric”晦涩难懂，那给大家解释一下，它的词根“Chimera”。某度的解释如下：

Chimera是古代希腊神话中的怪兽。它由三部分组成，是一种会喷火的怪兽：它的前部是狮子，尾巴是一条蟒蛇，身子是山羊。

其实很容易理解了，就是几个来源不同的物体组成一个新个体的意思。

同理，“CAR-T”是一株细胞，和咱们平常培养的293细胞一样，是一株经过人工改造过T细胞，这个T细胞上面被装载了“可以识别某种肿瘤的抗原的受体（receptor）”，另外经过改造的T细胞可以同种异体应用，这也扩大了CAR-T的应用范围以及对降低治疗成本有帮助。

CAR-T，改造后的T细胞上有紫色小柱子

 (二)  CAR-T不是某度上“包治百病”DC-CIK疗法

免疫细胞治疗（Immunotherapy）是采集患者外周静脉血，在GMP实验室内分离外周血单个核细胞，大量扩增出具有高效抗瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强患者免疫功能和杀伤肿瘤细胞的目的，常用的免疫细胞治疗手段包括CIK、DC、TIL、DC+CIK细胞等。很显然，DC-CIK是一类细胞，成分复杂不可控，而且特异性很低，治疗的效果很差。

和没能救活“魏则西”的DC-CIK相比，CAR-T具有如下优势：

治疗更精准。由于CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；

可利用靶点较多。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围；

杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活，至少可以维持数月，而药物持续时间只有几十个小时。

（三）CAR-T对实体瘤也有效

什么是实体瘤呢？这个主要是和血液癌症、淋巴癌相对应的称呼，例如肺癌、乳腺癌、直肠癌、肝癌、黑素瘤等等，由于实体瘤是细胞不断增殖之后的堆积而贴壁形成，可以被肉眼所见，而绝大部分的癌症都是以实体瘤的形式存在，而实体瘤也一直以来都是放疗、化疗等攻克的难题，一般情况下需要大夫开膛破肚，切下肿瘤块，再辅以放疗和化疗的抑制，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，那么CAR-T如果对实体瘤有效果，那岂不是拿手术刀的大夫就失业了吗？

小鼠肝癌和脑胶质瘤获得治愈

早在2015年，上海某医院研发的CAR-T细胞制剂，能彻底消灭小鼠体内的肝癌细胞。在脑癌实验中，他们设计的CAR-T则完全清除了小鼠颅内的胶质瘤。

 临床治愈胶质母细胞瘤

在2016年底，四大医学期刊NEJM报道一例CAR-T治疗实体瘤的案例。

研究人员对一名50岁脑瘤患者在手术、化疗、放疗6个月复发后，局部使用16次（6次手术病灶、10次脑室）针对IL13Rα2抗原的CAR-T后颅内和脊髓肿瘤消失，应答持续7.5个月，同时中枢细胞因子和免疫细胞增加。

小鼠胰腺癌和黑色素瘤获得治愈

2017年发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的一项研究显示，将混合的药剂导入小鼠之后能够有效减小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的肿瘤，而且治疗效果比单独注射T细胞要更高一些。

肺癌临床治疗取得进展

中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究组在体外肺癌细胞系以及肺癌病人来源的异种移植模型中，验证了CAR-PSCA和CAR-MUC1嵌合抗原受体T细胞的有效性和特异性，可有效阻止非小细胞肺癌病人（Non-small-cell lung cancer， NSCLC）的发生发展。

正如所有的技术一样，CAR-T技术也需要经历一个漫长的转变过程，成熟了之后，CAR-T岂不是可以彻底攻克癌症了吗？医院的肿瘤科大夫们有失业的危险诶。

（四）CAR-T会消灭肿瘤科吗？

其实主要还是开刀的大夫们，这个是完全有可能的，但需要很长时间的成熟，包括技术上的，以及大众心理上的，还有经济上的。

实体瘤仍然是一道坎

虽然有大量的试验中实体瘤被缓解，甚至小鼠的实体瘤被治疗，但是临床上完全治疗的案例并不完美，目前实体瘤对于CAR-T来说仍然是一道坎。

 CAR-T有严重副反应（细胞因子风暴）

Emily Whitehead被注射了CAR-T之后，曾出现严重免疫反应，也就是细胞因子释放综合征，一度生命垂危。

去年年初Juno和世界知名医院斯隆医学中心的CAR-T实验因为死了两个病人曾被FDA叫停，CAR-T细胞疗法其它相关的不良事件还有乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、谵妄、肾功能衰竭等。可以说CAR-T疗效与危险并存，改造任重道远。

“脱靶效应”。如果目标抗原在除靶向以为的正常组织表达时，正常组织也会受到攻击。

CAR-T治疗费用太贵。一次治疗费用可能会高达30~50万美元，并非人人都负担得起。

接下来就等着国内的众多CAR-T公司谁能够第一个脱颖而出，为国人带来第一个CFDA批准的物美价廉的CAR-T疗法了。

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CAR-T若能攻克实体瘤的话

肿瘤科会消失吗？

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参考资料：

1.http://www.linkedin.com/pulse/car-t-cell-therapy-challenges-possible-solutions-eran-or

2. Regression of Glioblastoma after Chimeric AntigenReceptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569

3.Biopolymerscodelivering engineered T cells and STING agonists can eliminate heterogeneoustumors, Journal of Clinical Investigation (2017). DOI: 10.1172/jci87624

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